Loạn sản xương gây tử vong

Loạn sản xương gây tử vong là gì?

Loạn sản xương gây tử vong hay còn gọi là Thanatophoric Dysplasia (TD), là một chứng rối loạn xương nghiêm trọng thường dẫn đến thai chết lưu hoặc tử vong ở trẻ sơ sinh do suy hô hấp. Nó cũng có các tên gọi khác như Dwarfism, Thanatophoric Dwarfism, hoặc Thanatophoric Short Stature.
Khi tiến hành siêu âm để chẩn đoán bệnh này, chúng ta thường gặp những biểu hiện như tay chân thai nhi cực ngắn, đặc biệt là ở phần xương đùi, xuất hiện các nếp gấp thừa trên tay và chân. Ngoài ra, còn một số đặc điểm khác bao gồm: Hẹp lồng ngực, xương sườn ngắn, sự phát triển kém của phổi, vùng đầu lớn, trán phình to, và khoảng cách giữa hai mắt mở rộng hơn bình thường.
Trong trường hợp mẹ mang thai và có chuẩn đoán thai nhi mắc bệnh loạn sản xương nghiêm trọng – Thanatophoric Dysplasia, phần lớn các trường hợp này thường dẫn đến thai chết lưu hoặc tử vong ngay sau khi sinh ra. Tuy nhiên, cũng có trường hợp bé mắc bệnh loạn sản xương có thể sống sót nhờ sự can thiệp y tế nhưng rất hiếm.
Bệnh loạn sản xương gây tử vong thường được chia thành hai loại chính:
• TD loại I có đặc điểm ngắn toàn bộ chi với xương đùi bị cong và chứng dính liền khớp sọ hiếm gặp hơn, ở nhiều mức độ nghiêm trọng khác nhau.
• TD loại II có đặc điểm ngắn toàn bộ chi với xương đùi thẳng cùng chứng dính liền khớp sọ ở mức độ nghiêm trọng trung bình – nặng, theo đó là biến dạng hộp sọ hình cỏ ba lá.

Các loại loạn sản xương gây chết người phổ biến nhất: (a) tạo xương bất toàn loại IIA; (b) loạn sản thanatophoric loại I; (c) loạn sản thanatophoric loại II (quan sát hộp sọ); (d) loạn sản sụn loại I; (e) hình thành sợi sụn; (f) chứng giảm phosphat (Nguồn: researchgate)

Đối tượng nguy cơ bệnh và tính di truyền của loạn sản xương gây tử vong

Những người có nguy cơ mắc bệnh loạn sản xương gây tử vong có thể thuộc mọi đối tượng và độ tuổi khác nhau. Bệnh này thường xuất hiện ở lứa tuổi thiếu niên, từ 3 đến 15 tuổi, không phân biệt giới tính, với tỷ lệ mắc bệnh tương đối giống nhau ở nam và nữ.
Ước tính tỷ lệ mắc bệnh nằm trong khoảng từ 1/50.000 đến 1/20.000 trẻ sơ sinh. Cần lưu ý rằng loạn sản xương gây tử vong loại I thường phổ biến hơn so với loại II.
Loạn sản xương gây tử vong là một bệnh di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Điều này có nghĩa là một bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào đã đủ để gây ra bệnh.
Phần lớn các trường hợp của loạn sản xương gây tử vong xuất phát từ đột biến mới trong gen FGFR3 và xảy ra ở những người không có tiền sử bệnh loạn sản xương gây tử vong trong gia đình của họ. Điều này có nghĩa là đột biến gen FGFR3 xuất hiện trong người mắc bệnh do lý do ngẫu nhiên và không được kế thừa từ bố mẹ.
Đến nay, chưa có bất kỳ trường hợp nào ghi nhận về việc truyền bệnh loạn sản xương gây tử vong cho thế hệ tiếp theo thông qua con cái. Vì vậy, bệnh này không được xem là di truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác.

Các triệu chứng của loạn sản xương gây tử vong  

Trước khi sinh 
Ba tháng đầu
Các xương dài bị ngắn lại, có thể thấy rõ ngay từ tuần thứ 12 đến 14 của thai kỳ
Tăng độ mờ da gáy
Tam cá nguyệt thứ hai/thứ ba
Sự chậm phát triển với chiều dài chi dưới bách phân vị thứ năm được nhận biết khi thai được 20 tuần
Cột sống và hộp sọ được cốt hóa tốt
Hẹp đốt sống
Dị tật tâm thất
Khoang ngực hẹp có xương sườn ngắn
Đa ối
Xương đùi cong (TD loại 1)
Bất thường não
Hộp sọ hình lá cỏ ba lá. Dính khớp sọ liên quan đến các khớp vành, hộp sọ ba thùy (thường ở TD loại 2; đôi khi ở TD loại 1)
Bệnh đầu to tương đối
Sau sinh
Bệnh đầu to tương đối
Hộp sọ lá cỏ ba lá (luôn thuộc TD loại 2; đôi khi thuộc TD loại 1)
Thóp trước lớn
Trán dồ, sống mũi phẳng/ lõm, lồi mắt
Sự rút ngắn rõ rệt của các chi (micromelia)
Nếp gấp da dư thừa
Ngực hẹp hình chuông, có xương sườn ngắn và bụng lồi
Chiều dài thân ngực tương đối bình thường
Ngắn chi với bàn tay đinh ba
Xương đùi cong (TD loại 1)
Hạ huyết áp toàn thân
X quang
Lồng ngực ngắn các xương dài
Hình thái không đều của xương dài
Hẹp đốt sống
Hẹp lổ tủy chèn ép thân não
Xương đùi cong (TD loại 1)
Hộp sọ hình cỏ ba lá (luôn thuộc TD loại 2; đôi khi thuộc TD loại 1)
Các bất thường về thần kinh trung ương bao gồm dị tật thùy thái dương, não úng thủy, thiểu sản thân não, bất thường di chuyển tế bào thần kinh.

Những biểu hiện phổ biến của bệnh loạn sản xương gây tử vong (Nguồn: healthjade)

Nguyên nhân gây bệnh loạn sản xương gây tử vong

Nguyên nhân chính gây ra loạn sản xương gây tử vong liên quan đến sự đột biến gen và yếu tố di truyền. Nhiều nghiên cứu đã xác định rằng bệnh này xuất phát từ sự đột biến của gen FGFR3. Gen này đóng vai trò quan trọng trong kích thích sản xuất các protein cần thiết cho sự phát triển của xương.
Sự đột biến trong gen FGFR3 có thể làm thay đổi quá trình sản xuất protein và ảnh hưởng đến phát triển xương, khiến cho việc này trở nên bất thường. Sụn trong cơ thể thường không thể chuyển hóa thành xương một cách hiệu quả. Nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện của bệnh này trong gia đình.
Thống kê cho thấy khoảng 50% trường hợp mà cả hai phụ huynh đều có các dấu hiệu bất thường về gen gây bệnh, thì tỷ lệ cao sẽ làm cho con cái mắc bệnh. Tuy nhiên, đến 80% trường hợp, nguyên nhân xuất hiện của bệnh không phải là do yếu tố di truyền, mà là do sự xuất hiện ngẫu nhiên. Đặc biệt, các nghiên cứu đã chứng minh tuổi bố càng lớn (trên 40 tuổi) thì càng có nguy cơ sinh con mắc bệnh loạn sản xương gây tử vong do đột biến mới.

Phương pháp chẩn đoán loạn sản xương gây tử vong

Chẩn đoán chứng loạn sản thanatophoric được thiết lập trong một mẫu thử có các triệu chứng lâm sàng và X quang được liệt kê ở trên và/hoặc một biến thể gây bệnh dị hợp tử (hoặc có khả năng gây bệnh) trong FGFR3 được xác định bằng xét nghiệm di truyền phân tử.
Các phương pháp xét nghiệm di truyền phân tử có thể bao gồm sự kết hợp giữa xét nghiệm nhắm mục tiêu gen (phân tích nhắm mục tiêu, xét nghiệm gen đơn, bảng đa gen) và xét nghiệm gen toàn diện (giải trình tự exome, giải trình tự bộ gen) tùy thuộc vào kiểu hình.

Điều trị loạn sản xương gây tử vong bằng cách nào?

Hiện nay, trong lĩnh vực y học hiện đại, vẫn chưa có biện pháp điều trị hoàn toàn dứt điểm cho căn bệnh loạn sản xương gây tử vong. Quá trình điều trị của bệnh này đòi hỏi sự kết hợp giữa các phương pháp điều trị và theo dõi chặt chẽ từ các chuyên gia y tế để đạt được kết quả tốt nhất.
Dưới đây là một số phương pháp điều trị phổ biến cho bệnh loạn sản xương gây tử vong:
Sử dụng các loại thuốc kháng viêm không chứa steroid: Những loại thuốc này thường được sử dụng để giảm đau ở các xương bị ảnh hưởng. Thuốc này không chỉ giúp làm giảm triệu chứng đau mà còn hỗ trợ trong quá trình điều trị bệnh.
Sử dụng hormone tăng trưởng: Trong quá trình điều trị, bác sĩ có thể đưa ra quyết định sử dụng hormone tăng trưởng để giúp cải thiện tình trạng của bé. Hormone tăng trưởng có thể được sử dụng để thúc đẩy sự phát triển xương và cải thiện tình trạng chung của bệnh nhân.
Phẫu thuật: Phương pháp phẫu thuật thường được áp dụng đối với những trường hợp cần phải điều trị hẹp ống sống, chèn ép tủy sống hoặc cần chỉnh hình để kéo dài chiều dài của xương và điều chỉnh dạng chân bị cong. Phẫu thuật có thể là một phần quan trọng của quá trình điều trị để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Phòng ngừa bệnh loạn sản xương gây tử vong bằng cách nào?

Hiện tại, chưa có phương pháp phòng ngừa chính thống cho bệnh loạn sản xương gây tử vong. Tuy nhiên, có một số biện pháp mà các cặp vợ chồng có thể xem xét để giảm nguy cơ mắc bệnh hoặc đảm bảo sức khỏe của con:
Tư vấn và xét nghiệm di truyền: Các cặp vợ chồng trước khi mang thai có thể tham khảo ý kiến bác sĩ và thực hiện xét nghiệm di truyền để kiểm tra xem có tiền sử di truyền bệnh loạn sản xương gây tử vong trong gia đình hay không. Điều này có thể giúp đánh giá nguy cơ mắc bệnh ở con chưa sinh.
Thụ tinh nhân tạo (IVF) và sàng lọc phôi (PGS/PGD): Nếu một trong hai người trong cặp vợ chồng mang gen đột biến FGFR3 gây ra bệnh, họ có thể xem xét sử dụng phương pháp IVF và sàng lọc phôi (PGS/PGD). Quá trình này cho phép chọn lựa phôi thai không mang gen đột biến trước khi thụ tinh. Điều này có thể giảm nguy cơ mắc bệnh ở thai nhi.
Xét nghiệm sàng lọc triSure Procare: Phụ nữ mang thai thực hiện xét nghiệm triSure Procare có thể giúp phát hiện bệnh loạn sản xương gây tử vong ở thai nhi và đưa ra quyết định can thiệp kịp thời hoặc có phương án quản lý thai kỳ tốt hơn.
Mặc dù không có cách ngăn ngừa tuyệt đối cho bệnh loạn sản xương gây tử vong, nhưng các biện pháp tư vấn, xét nghiệm và sàng lọc có thể giúp gia đình đối phó với nguy cơ và quản lý tình huống một cách tốt nhất.

Sàng lọc trước sinh với triSure Procare

Tư vấn di truyền

Kiểu di truyền
Chứng loạn sản thanatophoric (TD) là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường thường do một biến thể gây bệnh de novo gây ra. Nếu cha và mẹ xét nghiệm không có đột biến gen FGFR3 thì tỉ lệ có con lần sau mang đột biến gen tăng khoảng 1-2%, do thể khảm khu trú tế bào sinh dục cần sàng lọc hoặc chẩn đoán trước sinh.
Tính thấm (penetrence): 100%. Nó có khả năng xâm nhập hoàn toàn, có nghĩa là tất cả các cá nhân có biến thể gây bệnh dị hợp tử FGFR3 đều có thể biểu hiện lâm sàng của rối loạn.

Rủi ro cho các thành viên gia đình
Cha mẹ của một trường hợp mắc bệnh
Hầu hết tất cả các mẫu nghiên cứu được báo cáo cho đến nay mắc TD đều đại diện cho các trường hợp đơn giản (tức là thành viên duy nhất trong gia đình bị ảnh hưởng) và mắc chứng rối loạn do biến thể gây bệnh FGFR3 de novo. Cha mẹ của một trường hợp có biến thể gây bệnh FGFR3 de novo không bị ảnh hưởng.
Xét nghiệm di truyền phân tử được khuyến nghị cho cha mẹ của một trường hợp có biến thể gây bệnh de novo rõ ràng để xác nhận tình trạng di truyền của cha mẹ và tạo điều kiện thuận lợi cho việc đánh giá rủi ro tái phát đáng tin cậy.
Nếu biến thể gây bệnh FGFR3 được tìm thấy trong cá thể không thể được phát hiện trong DNA bạch cầu của bố hoặc mẹ, thì biến thể gây bệnh rất có thể đã xuất hiện de novo. Một lời giải thích khác có thể là cá thể thừa hưởng một biến thể gây bệnh từ bố mẹ mắc bệnh khảm dòng tế bào mầm (Lưu ý: Bệnh khảm soma của bố mẹ rất khó phát hiện trong DNA bạch cầu bằng các kỹ thuật di truyền phân tử tiêu chuẩn).
Hiện tượng khảm soma và mầm bệnh đối với biến thể gây bệnh p.Arg248Cys FGFR3 đã được báo cáo ở cha mẹ mắc chứng loạn sản xương; đứa con duy nhất của cá thể này mắc chứng loạn sản xương gây chết người với những phát hiện phù hợp với TD [Hyland và cộng sự 2003].
Mặc dù không có trường hợp nào về bệnh khảm ở một cá thể không có dấu hiệu loạn sản xương được báo cáo trong tài liệu, nhưng đó vẫn là một khả năng về mặt lý thuyết.
Hiệu ứng tuổi cha cao có thể tăng nguy cơ mắc bệnh của con đã được báo cáo [Donnelly và cộng sự 2010].
Anh chị em của một trường hợp mắc bệnh. Nguy cơ đối với anh chị em của cá thể mắc bệnh phụ thuộc vào tình trạng di truyền của bố mẹ: nếu biến thể gây bệnh FGFR3 được xác định trong bệnh nhân không thể được phát hiện trong DNA bạch cầu của cả bố và mẹ và cả bố và mẹ đều không có dấu hiệu loạn sản xương, thì nguy cơ tái phát với anh chị em được cho là thấp nhưng cao hơn một chút so với dân số nói chung vì khả năng khảm bố mẹ [ Hyland et al 2003 ].
Con cháu của một proband. Các cá thể mắc Loạn sản sụn xương gây tử vong hầu như đều không thể sinh sản
Các thành viên khác trong gia đình. Các thành viên gia đình mở rộng của bệnh nhân không có tăng nguy cơ mắc bệnh.

Xét nghiệm tiền sản và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT-M)
Mang thai có nguy cơ cao. Khi biến thể gây bệnh FGFR3 đã được xác định ở một thành viên gia đình bị ảnh hưởng, xét nghiệm di truyền TD trước khi sinh và tiền làm tổ (PGT-M) nên được tư vấn.
Mang thai có nguy cơ thấp. Khám siêu âm trước khi sinh định kỳ có thể xác định các dấu hiệu về xương (ví dụ như hộp sọ hình lá ba lá, các chi rất ngắn, ngực nhỏ) giúp chẩn đoán TD ở thai nhi không có nguy cơ. Một khi chứng loạn sản xương gây chết người được xác định trước khi sinh, thường rất khó để xác định chẩn đoán cụ thể. Việc xem xét xét nghiệm di truyền phân tử để tìm các biến thể gây bệnh FGFR3 trong những tình huống này là phù hợp.
Xét nghiệm phân tích cff-DNA để khảo sát đột biến gen Hội chứng loạn sản sụn xương gây tử vong (chẳng hạn như triSure Procare) cũng được khuyến cáo vì đem lại nhiều lợi ích.
Lưu ý: Khi TD đã được chẩn đoán trước sinh, nên giới thiệu đến bác sĩ chuyên khoa sản nhi để được đánh giá và tư vấn quản lý thai kỳ.

Nguồn tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1868678/
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/85/thanatophoric-dysplasia
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/85/thanatophoric-dysplasia
https://www.nemours.org/services/thanatophoric-dysplasia/about-thanatophoric-dysplasia.html