Vàng da ứ mật do thiếu men citrin (NICCD)

Vàng da ứ mật do thiếu men citrin có những biểu hiện nào?

Vàng da ứ mật do thiếu men citrin còn được gọi là Citrullinemia loại II, là một bệnh lý do đột biến gen SLC25A13 nằm trên nhiễm sắc thể số 7. Bệnh liên quan đến quá trình chuyển hóa urê, có tác động đáng kể đến quá trình tổng hợp protein, tái tạo glucose và tổng hợp nucleotit trong cơ thể. Thông thường bệnh có các biểu hiện như sau:
Ở trẻ sơ sinh: Biểu hiện chính là da và mắt của trẻ bị vàng (vàng da). Trẻ thường có tiền sử nhẹ cân khi sinh, chậm tăng trưởng. Trẻ có hiện tượng ứ mật thoáng qua trong gan, gan nhiễm mỡ lan tỏa, xơ gan, gan to, rối loạn chức năng gan, giảm protein máu, giảm các yếu tố đông máu, thiếu máu tán huyết và/hoặc hạ đường huyết.
Trẻ trên 1 tuổi: Trẻ bị vàng da ứ mật do thiếu men citrin thường phát triển sở thích đối với thực phẩm giàu protein và/hoặc giàu lipid, đồng thời thể hiện không thích thực phẩm giàu carbohydrate. Các triệu chứng bao gồm hạn chế tăng trưởng, hạ đường huyết, viêm tụy, mệt mỏi nghiêm trọng, chán ăn và suy giảm chất lượng cuộc sống.
Ở người trưởng thành: Thể nặng thường bắt đầu đột ngột ở độ tuổi trưởng thành. Người bệnh có thể bắt đầu xuất hiện các triệu chứng thần kinh như mất phương hướng, tính cách bất thường (bao gồm gây gổ, cáu bẳn, tăng động), hôn mê, và có thể dẫn đến tình trạng tử vong do hôn mê não.

Vàng da ứ mật do thiếu men citrin (Nguồn: blk-pediatric-practice)

Nguyên nhân gây vàng da ứ mật do thiếu men citrin

Bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin có nguyên nhân chính là các đột biến trong gen SLC25A13. Gen này chứa thông tin để tạo ra một loại protein được gọi là citrin. Trong tế bào, citrin có vai trò quan trọng trong việc vận chuyển các phân tử dùng để tạo và phân hủy đường đơn, sản xuất protein, và tham gia vào chu trình urê. Hơn nữa, các phân tử vận chuyển bằng citrin còn tham gia vào quá trình tạo ra nucleotide, là các khối cấu tạo cho ADN và ARN.
Những đột biến trong gen SLC25A13 thường gây ra sự ức chế của tế bào trong việc tạo ra citrin có chức năng. Kết quả là, chu trình urê bị cản trở, quá trình sản xuất protein và nucleotide bị gián đoạn. Do đó, các chất độc hại như amoniac và các hợp chất khác tích tụ trong cơ thể, gây ra các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh ứ mật trong gan ở trẻ sơ sinh.
Ngoài ra, thiếu citrin cũng dẫn đến các triệu chứng của citrullinemia loại II ở người trưởng thành, như được đề cập ở phần biểu hiện.

Chẩn đoán bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin

Chẩn đoán bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin qua các kết quả xét nghiệm và phân tích như sau:
Xét nghiệm sinh hóa: Để kiểm tra thiếu citrin, ta sử dụng các xét nghiệm như đo lượng amoniac, phân tích định lượng axit amin và kiểm tra chất ức chế trypsin bài tiết tuyến tụy (PSTI).
Xét nghiệm di truyền: Để xác định di truyền, ta có hai phương pháp chính:
+ Xét nghiệm đơn gen: Kiểm tra trình tự gen SLC25A13 và xác định nếu có điểm đột biến trên gen này.
+ Xét nghiệm đa gen: Kiểm tra gen SLC25A13 cùng với các gen liên quan.
Phân tích Western Blot: Đây là một phương pháp phân tích protein được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu sinh học và di truyền miễn dịch. Nó giúp xác định sự hiện diện hoặc thiếu hụt của protein citrin. Phân tích Western Blot được sử dụng khi cả hai loại xét nghiệm trước không cho thấy sự thiếu hụt citrin hoặc không phát hiện điểm đột biến trên gen SLC25A13.

Bệnh có tiên lượng tốt nếu bệnh được phát hiện, điều trị kịp thời (Nguồn: journals.healio)

Cách phát hiện sớm bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin trước sinh

Bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin thường được di truyền theo cơ chế lặn. Trẻ mắc bệnh chỉ biểu hiện triệu chứng khi mang cả 2 bản sao của gen đột biến được thừa hưởng từ cha và mẹ. Nếu cả cha và mẹ đều là người mang gen bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin thì mỗi đứa con sẽ có 25% nguy cơ mắc bệnh di truyền lặn này.​ Theo số liệu nghiên cứu độc quyền trên 26.000 người Việt Nam và Công bố quốc tế về “Tần suất bệnh thể ẩn ở người Việt Nam” dựa trên thống kê từ 985 mẫu G4500 trên tạp chí Human Mutation IF 4.8 của Gene Solutions, cứ 32 người Việt có 1 người mang gen bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin.
Việc tầm soát, phát hiện bệnh sớm sẽ giúp cha mẹ chủ động lựa chọn giải pháp hỗ trợ sinh sản phù hợp để không tiếp tục truyền gen bệnh cho thế hệ sau.​ Hoặc có kế hoạch quản lý thai kỳ hợp lý, chẩn đoán điều trị sớm, cải thiện tiên lượng tối đa cho trẻ mắc bệnh.
Các cặp đôi chuẩn bị sinh con hoặc thai phụ có thể chọn làm xét nghiệm gen triSure Carrier để sàng lọc 2.800 đột biến gây bệnh liên quan 9 bệnh di truyền lặn phổ biến nhất ở người Việt như: Tan máu bẩm sinh Thalassemia thể Alpha, Tan máu bẩm sinh Thalassemia thể Beta, Thiếu men G6PD, Dị ứng sữa (rối loạn chuyển hóa đường galactose), Không dung nạp đạm (Phenylketon niệu), Vàng da ứ mật do thiếu men citrin, Rối loạn phát triển giới tính ở nam do thiếu men 5-alpha reductase, Bệnh Pompe (rối loạn dự trữ glycogen nhóm 2), Bệnh Wilson (rối loạn chuyển hóa đồng).

Để góp phần nâng cao nhận thức về các xét nghiệm di truyền, đặc biệt là xét nghiệm bệnh di truyền lặn đơn gen, Gene Solutions đã và đang áp dụng mô hình kết hợp NIPT sàng lọc dị tật di truyền và sàng lọc bệnh di truyền lặn đơn gen. Cụ thể, khi thai phụ chọn xét nghiệm triSure9.5 trở lên sẽ được thực hiện miễn phí gói triSure Carrier. Tất cả quá trình xét nghiệm này đều chỉ cần một lần lấy máu ở người mẹ.
Qua 2 bài nghiên cứu khoa học về “Combined Gap-Polymerase Chain Reaction and Targeted Next-Generation Sequencing Improve α- and β-Thalassemia Carrier Screening in Pregnant Women in Vietnam” và “Detection of maternal carriers of common α-thalassemia deletions from cell-free DNA” được đăng tải trên các tạp chí y khoa quốc tế uy tín năm 2022, Gene Solutions đã chứng minh được hiệu quả của việc sử dụng cfDNA từ NIPT để phát hiện người mẹ mang gen bệnh lặn.

Tư vấn di truyền

Bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường (NST số 7), do các đột biến trên gen SLC25A13.
Người mắc bệnh phải nhận đồng thời 2 bản sao của gen đột biến của bố và mẹ. Trường hợp cả bố và mẹ đều là người khỏe mạnh nhưng là người lành mang gen bệnh thì nguy cơ di truyền cho con của họ như sau:
– 25% con là người hoàn toàn khỏe mạnh và không mang gen bệnh
– 50% con là người lành mang gen bệnh
– 25% con là người mắc bệnh

Nguyên lý di truyền gen lặn

Điều trị bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin

Để điều trị trẻ mắc vàng da ứ mật do thiếu men citrin, chúng ta tập trung vào chế độ ăn uống đặc biệt. Chế độ này bao gồm việc bổ sung các loại vitamin dễ tan trong chất béo và sử dụng sữa công thức không chứa lactose và giàu triglyceride chuỗi trung bình (đặc biệt quan trọng ở trẻ có biểu hiện tăng bài tiết galactose). Đồng thời, chúng ta sử dụng chất béo MCT (medium chain triglycerides) để hỗ trợ quá trình chuyển hóa và tăng cường năng lượng cho gan.
Với phương pháp điều trị thích hợp, bệnh vàng da ứ mật do thiếu men citrin thường có khả năng giảm đi hoặc hoàn toàn biến mất các triệu chứng sau khi trẻ vượt qua mốc một tuổi. Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm, khi tình trạng bệnh trở nặng và gây hại cho gan, ghép gan có thể là một phương án điều trị cần được xem xét.
Ngoài ra, việc tuân thủ chế độ ăn uống và kiểm tra sát sao các chỉ số sức khỏe là quan trọng để duy trì tình trạng ổn định và tránh các biến chứng của bệnh.
Chế độ ăn uống: Cần duy trì một chế độ ăn giàu protein và lipid, và hạn chế carbohydrate. Điều này giúp ngăn ngừa tăng urê huyết do thiếu enzyme chu trình urê. Tuy nhiên, chú ý rằng chế độ ăn nhiều carbohydrate có thể gây hại cho những người mắc thiếu citrin ở bất kỳ dạng bệnh nào (ví dụ, NICCD, FTTDCD hoặc CTLN2). Chế độ ăn nhiều carbohydrate có thể gây tăng đường huyết, gan nhiễm mỡ và tăng triglyceride máu.
Bổ sung chất béo MCT: Sử dụng chất béo MCT có thể giúp cải thiện tình trạng ứ mật bằng cách cung cấp ATP trực tiếp cho gan, cách này giúp giảm mức amoniac trong máu và giảm giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Dùng arginine và natri pyruvate: Sử dụng arginine và natri pyruvate có thể giúp ngăn ngừa các cơn tăng huyết áp.
Ngoài ra, cần tránh một số yếu tố sau đối với bệnh nhân bị vàng da ứ mật do thiếu men citrin:
Rượu: Uống rượu có thể gây khởi phát bệnh CTLN2 do tạo ra NADH trong tế bào gan.
Thuốc: Một số loại thuốc như acetaminophen (paracetamol) và rabeprozole cũng có thể gây ra CTLN2 và nên được tránh.
Những biện pháp này cùng với tuân thủ chặt chẽ các hướng dẫn y tế có thể giúp quản lý và cải thiện chất lượng cuộc sống của những người mắc vàng da ứ mật do thiếu men citrin.

Nguồn tham khảo:
https://citrinfoundation.org/what-is-citrin-deficiency/monitoring-treatments/ 
https://omim.org/entry/605814 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1853942/