Sảy thai là một trong những biến cố sản khoa phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 15% các trường hợp mang thai trên toàn thế giới. Dù tỷ lệ cao như vậy, phần lớn các trường hợp vẫn chưa được xác định nguyên nhân rõ ràng, đặc biệt tại các quốc gia còn thiếu dữ liệu di truyền học đặc thù cho dân số bản địa.
Một nghiên cứu vừa được công bố trên tạp chí Prenatal Diagnosis đã góp phần bổ sung dữ liệu cho khoảng trống này, thông qua việc phân tích một cohort tại Việt Nam.
Phương pháp nghiên cứu
Đây là nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm, được thực hiện trên 636 trường hợp sảy thai thu thập từ 18 trung tâm y tế trên khắp Việt Nam trong giai đoạn 2022 đến 2024. Mẫu mô thai được phân tích bằng hai phương pháp bổ trợ nhau.
- Giải trình tự biến thể số lượng bản sao, thực hiện trên toàn bộ 636 trường hợp, sử dụng nền tảng NextSeq của Illumina, phát hiện các bất thường số lượng nhiễm sắc thể và biến thể số lượng bản sao từ 400 kb trở lên.
- Giải trình tự exome lâm sàng, thực hiện trên 401 trường hợp, sử dụng một panel gồm 4503 gen liên quan đến các bệnh di truyền phổ biến ở trẻ em, giúp phát hiện các biến thể ở cấp độ đơn gen mà phương pháp thứ nhất không thể nhận diện.
Việc lựa chọn giữa hai phương pháp do bác sĩ điều trị quyết định dựa trên đánh giá lâm sàng và khả năng tài chính của gia đình, điều này được đội ngũ nghiên cứu của Gene Solutions ghi nhận là một yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc chọn mẫu.
Kết quả chính
Nguyên nhân di truyền được xác định ở 209 trong tổng số 636 trường hợp, tương đương 32.9%. Trong đó, bất thường số lượng nhiễm sắc thể chiếm tỷ lệ 27%, bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể chiếm 3%, và biến thể đơn gen chiếm 2%.
Xét riêng theo phương pháp, giải trình tự biến thể số lượng bản sao phát hiện bất thường ở 30.7% trường hợp, trong khi giải trình tự exome lâm sàng phát hiện thêm 3.5% trường hợp mà phương pháp đầu không nhận diện được.
Nhóm nghiên cứu ghi nhận 16 biến thể gây bệnh trên 12 gen khác nhau. Trong nhóm này, loạn sản xương là nhóm bệnh cảnh phổ biến nhất, chiếm một nửa số trường hợp có biến thể đơn gen, với gen FGFR3 là phát hiện được ghi nhận nhiều nhất, liên quan đến loạn sản xương gây tử vong trong tử cung. Các nhóm bệnh cảnh khác được ghi nhận với tần suất thấp hơn bao gồm dị dạng não bộ, rối loạn nhịp tim, bệnh cảnh đa hệ thống, bất thường tim, rối loạn hệ bạch huyết và rối loạn cơ xương.
Về đặc điểm lâm sàng của nhóm có bất thường di truyền, 71.3% là các trường hợp sảy thai sớm trong vòng 12 tuần đầu, 47.4% có tiền sử sảy thai trước đó, và 31.1% thuộc nhóm tuổi mẹ cao. Đáng chú ý, trong nhóm 162 trường hợp sảy thai liên tiếp từ hai lần trở lên, 54 trường hợp được xác định có bất thường di truyền, và toàn bộ đều là bất thường nhiễm sắc thể, chủ yếu xảy ra ở phụ nữ dưới 35 tuổi và trong giai đoạn sảy thai sớm.
Đối chiếu với dữ liệu quốc tế
Tỷ lệ phát hiện bất thường nhiễm sắc thể qua giải trình tự biến thể số lượng bản sao trong nghiên cứu này, 30.7%, thấp hơn một số nghiên cứu quốc tế khác. Một nghiên cứu tại Trung Quốc sử dụng cùng phương pháp trên 580 trường hợp ghi nhận tỷ lệ 61.87%, dù hơn 30% trong số đó được phân loại là biến thể chưa rõ ý nghĩa. Các nghiên cứu sử dụng phương pháp phân tích vi mảng nhiễm sắc thể tại Trung Quốc và Hàn Quốc ghi nhận tỷ lệ lần lượt 40.54% và 49.2%.
Đội ngũ nghiên cứu cho rằng chênh lệch này đến từ nhiều yếu tố, bao gồm việc nghiên cứu chỉ báo cáo các biến thể gây bệnh và có khả năng gây bệnh theo tiêu chuẩn ACMG mà không tính các biến thể chưa rõ ý nghĩa, đặc điểm cohort có tỷ lệ phụ nữ dưới 35 tuổi khá cao (70.3%), và giới hạn kỹ thuật của phương pháp giải trình tự biến thể số lượng bản sao vốn không thể phát hiện các tái sắp xếp cân bằng, mất cân bằng đơn gen của cha mẹ (UPD), hoặc các biến thể nhỏ hơn 400 kb.
Những hạn chế của nghiên cứu
- Đây là nghiên cứu hồi cứu dựa trên dữ liệu lưu trữ, với tỷ lệ thiếu dữ liệu đáng kể ở một số biến số, cụ thể 33.2% thiếu thông tin tuổi thai và 46.1% thiếu thông tin tiền sử sảy thai, do đó các phân tích trong nghiên cứu chỉ mang tính mô tả, không thực hiện được các so sánh suy luận thống kê.
- Việc lựa chọn giữa hai phương pháp xét nghiệm do bác sĩ điều trị quyết định, có khả năng tạo ra thiên lệch chọn mẫu.
- Tình trạng nhiễm mẫu từ tế bào mẹ không được đánh giá hệ thống, có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ giới tính thai quan sát được, đặc biệt với các trường hợp mất một nhiễm sắc thể X.
- Xét nghiệm cha mẹ chỉ được thực hiện ở ba trong số các trường hợp có biến thể đơn gen, nên phần lớn chưa xác định được biến thể là mới phát sinh hay di truyền từ cha mẹ.
- Sảy thai là tình trạng đa yếu tố, một số yếu tố khác từ phía mẹ như bất thường tử cung, rối loạn nội tiết, hoặc yếu tố miễn dịch và viêm nhiễm cũng có thể đóng vai trò, nhưng không thuộc phạm vi phân tích của nghiên cứu này.
Ý nghĩa lâm sàng
Đây là một phân tích mô tả sơ bộ, góp phần bổ sung dữ liệu cho quần thể người Việt trong lĩnh vực này. Việc kết hợp hai phương pháp giải trình tự giúp bác sĩ lâm sàng có thêm cơ sở khi tư vấn di truyền cho các cặp vợ chồng, đặc biệt trong việc định hướng quản lý những lần mang thai tiếp theo.
Về khía cạnh tâm lý của sảy thai, ghi nhận rằng sảy thai liên tiếp có liên quan đến nguy cơ căng thẳng sau sang chấn, lo âu và trầm cảm kéo dài. Do đó, việc đánh giá nguyên nhân di truyền một cách hệ thống và tư vấn di truyền phù hợp không chỉ có giá trị về mặt y khoa mà còn đóng vai trò hỗ trợ tinh thần cho các cặp vợ chồng bị ảnh hưởng.
Nghiên cứu cũng gợi mở hướng đi cho các nghiên cứu tiếp theo, với cỡ mẫu lớn hơn, dữ liệu lâm sàng đầy đủ hơn, đánh giá hệ thống tình trạng nhiễm mẫu từ tế bào mẹ, và xét nghiệm cha mẹ hường quy hơn, nhằm củng cố các phát hiện và làm rõ hơn mối liên hệ nhân quả.
Nguồn tham khảo, DOI 10.1002/pd.70215
