Hội chứng Muenke

Hội chứng Muenke là gì?

Craniosynostosis là hiện tượng khi các mảng xương trong hộp sọ hợp nhất quá sớm trong quá trình phát triển, dẫn đến sự thay đổi hình dạng của đầu và khuôn mặt. Hội chứng Muenke là một dạng cụ thể của craniosynostosis, mà nguyên nhân cụ thể là do đột biến trong gen FGFR3, gen liên quan đến sự phát triển và duy trì xương và mô não.

Điều đáng chú ý là trẻ em mắc hội chứng Muenke thường không thể hiện rõ các triệu chứng thể chất, điều này làm cho việc chẩn đoán trở nên phức tạp khi chỉ thực hiện kiểm tra sức khỏe thông thường. Tuy nhiên, sự hợp nhất sớm của các mảng xương trong hộp sọ có thể dẫn đến sự thay đổi trong hình dạng đầu và khuôn mặt, cũng như có thể gây ra vấn đề về thính giác và thị giác. Do đó, việc xác định và chẩn đoán hội chứng Muenke thường cần đến sự kết hợp của kiểm tra lâm sàng, hình ảnh, và xét nghiệm di truyền để cung cấp một đánh giá chính xác về tình trạng của bệnh nhân.

Nguyên nhân dẫn đến hội chứng Muenke

Hội chứng Muenke là một tình trạng y khoa có nguồn gốc di truyền do đột biến trong gen FGFR3, một gen quan trọng điều chỉnh cách xương phát triển.
FGFR3 là một gen nằm trên nhiễm sắc thể số 4, có vai trò mã hóa protein thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 3 (fibroblast growth factor receptor-3, FGFR3), đóng vai trò trong sự phát triển và duy trì xương. Hội chứng Muenke gây ra bởi đột biến của gen FGFR3, khiến cho protein FGFR3 hoạt động quá mức gây cản trở sự phát triển xương bình thường và làm cho các xương sọ hợp nhất sớm.

Dị tật dính hộp sọ một bên (Nguồn: National Library of Medicine)

Phần lớn trường hợp của hội chứng Muenke không di truyền từ cha hoặc mẹ. Thay vào đó, họ có đột biến mới de novo, xuất hiện ngẫu nhiên trong quá trình phôi thai hoặc phát triển của thai nhi. Tuy nhiên, cũng có trường hợp mắc bệnh do di truyền từ cha hoặc mẹ, nhưng những trường hợp này ít phổ biến hơn.  Nhiều nghiên cứu cho thấy, đột biến mới de novo ở thai gia tăng theo tuổi cha (không liên quan đến tuổi mẹ), nghĩa là cha càng lớn tuổi (> 40 tuổi), nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền trội do đột biến de novo cũng cao hơn. Trong trường hợp đây là đột biến di truyền, hội chứng Muenke được di truyền theo cơ chế di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là nếu ba hoặc mẹ mang đột biến, thì 50% số con có nguy cơ mang đột biến và mắc bệnh.
Sự hiểu biết về nguyên nhân di truyền của hội chứng Muenke là quan trọng trong việc cung cấp tư vấn di truyền và quản lý chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân và gia đình. Điều này giúp trong việc đánh giá nguy cơ di truyền cho thế hệ tương lai và hỗ trợ trong việc đưa ra quyết định về việc sinh con trong các gia đình có nguy cơ mắc hội chứng Muenke.

Biểu hiện lâm sàng hội chứng Muenke

Hội chứng Muenke là một tình trạng y khoa phức tạp, biểu hiện của nó có sự khác nhau đáng kể giữa các cá nhân hay ngay cả ở các thành viên trong cùng một gia đình. Một trong những biểu hiện phổ biến của hội chứng Muenke là sự dính sớm của các đường khớp sọ. Bất thường thường gặp là dính đường khớp vành – là đường tăng trưởng đi qua đầu từ tai phải sang tai trái.

Bé 4 tháng tuổi mắc hội chứng Muenke, di lệch thái dương (temporal bossing), hình dáng đầu cao và khoảng cách giữa 2 mắt rộng (Nguồn: chop.edu)

Các phần khác của hộp sọ cũng có thể biến dạng. Những thay đổi này dẫn đến bất thường hình dạng đầu, khoảng cách giữa 2 mắt rộng, và gò má dẹt. Khoảng 5 % bệnh nhân mắc bệnh có tình trạng tật đầu to (macrocephaly). Ngoài ra, một số bệnh nhân cũng có thể có những bất thường nhẹ ở bàn tay hoặc bàn chân. Theo nghiên cứu > 70% bệnh nhân mắc hội chứng Muenke bị mất thính lực.
Theo một nghiên cứu lớn của quốc tế, 40.8% bệnh nhân mắc hội chứng Muenke có chậm phát triển trí tuệ và 66.3% giới hạn phát triển, trong đó chậm nói là dạng thường gặp nhất, gây khó khăn trong việc học tập. Ngoài ra, bệnh nhân còn gặp các vấn đề về hành vi và cảm xúc như tăng động giảm chú ý.
Sự đa dạng trong biểu hiện của hội chứng Muenke là một yếu tố quan trọng khi cần xác định và chẩn đoán bệnh, và đòi hỏi sự chú ý đặc biệt từ các chuyên gia y tế để đảm bảo đưa ra chẩn đoán chính xác và quản lý hiệu quả cho bệnh nhân.
Như đã nói ở trên, sự khác biệt về hình dạng của hộp sọ và các biểu hiện trên khuôn mặt và cơ thể của những người mắc hội chứng Muenke có sự đa dạng đáng kể, có thể được phân loại thành một số dạng khác nhau:
Về hình dạng hộp sọ
Hình tháp (turribrachycephaly): Đây là trạng thái khi hộp sọ có hình dạng cao hơn bình thường và thường đi kèm với sự hợp nhất sớm của các đường khớp trán đỉnh.
Tật đầu ngắn và rộng (brachycephaly): Hộp sọ có hình dạng ngắn hơn trung bình, rộng và phẳng ở phía sau, tạo ra một vùng bãi bì trán dẹt.
Tật đầu to (macrocephaly): Trong một số trường hợp, đầu có hình dạng lớn và không bình thường so với kích thước thường gặp.
Về biểu hiện trên khuôn mặt
Mất đối xứng trên khuôn mặt: Một bên của khuôn mặt có thể không đối xứng với bên kia, tạo ra sự không đồng đều trong cấu trúc khuôn mặt.
Mí mắt chảy xệ: Mí mắt có thể xuống thấp hoặc chảy xệ do ảnh hưởng của hội chứng Muenke lên cấu trúc xương khuôn mặt.
Hai mắt có khoảng cách rộng: Khoảng cách giữa hai mắt có thể rộng hơn so với bình thường.
Mắt lồi: Mắt có thể có sự lồi ra bên ngoài, là một biểu hiện khác của tình trạng này.
Gò má phẳng: Gò má không phát triển đúng cách, tạo ra khuôn mặt phẳng.

Những biểu hiện khác nhau của hội chứng muenke (Nguồn: nature)

Về các khác biệt trên cơ thể
Ngón tay hoặc ngón chân ngắn, rộng hoặc cong: Các bất thường trong cấu trúc ngón tay hoặc ngón chân có thể xuất hiện, với các ngón có kích thước khác nhau.
Mất thính lực: Mất khả năng thính lực có thể xảy ra ở một số trường hợp, do tác động của sự hợp nhất sớm của các mảng xương trong hộp sọ lên hệ thống thính giác.
Mắt lé (lác): Mắt lé là một biểu hiện khác có thể xuất hiện, khi một hoặc cả hai mắt bị lé ra khỏi vị trí bình thường.
Sự đa dạng trong các biểu hiện này đòi hỏi sự quan sát kỹ lưỡng và đánh giá bởi các chuyên gia y tế để chẩn đoán chính xác và quản lý tốt nhất cho bệnh nhân.

Phương pháp điều trị hội chứng Muenke

Trong việc quản lý hội chứng Muenke, chúng ta không thể áp dụng một phương pháp điều trị duy nhất do mức độ ảnh hưởng của hội chứng này đối với mỗi trường hợp có thể khác nhau. Mục tiêu là tối ưu hóa quá trình điều trị bằng việc cải thiện kết quả từng giai đoạn.

Phẫu thuật
Rất nhiều trẻ mắc hội chứng Muenke sẽ cần phải phẫu thuật để điều chỉnh hộp sọ, tùy thuộc vào thời điểm đóng các đường may sọ và số lượng đường may bị tác động. Một số trường hợp có thể không yêu cầu phẫu thuật.
Phần lớn trẻ cần phẫu thuật để điều chỉnh trán và hốc mắt về phía trước, thường diễn ra khi trẻ khoảng 1 tuổi, được gọi là tiến bộ quỹ đạo phía trước. Trong quá trình phẫu thuật này, các bác sĩ phẫu thuật sọ mặt và bác sĩ phẫu thuật thần kinh hợp tác với nhau để đảm bảo an toàn cho não và đạt được kết quả tốt nhất.
Bác sĩ điều trị cũng sẽ thường xuyên kiểm tra các dấu hiệu áp lực gia tăng trong hộp sọ. Điều này quan trọng cả khi trẻ còn nhỏ và ngay cả khi trẻ đã lớn lên. Trong các cuộc kiểm tra định kỳ, các chuyên gia y tế sẽ thảo luận về các dấu hiệu cảnh báo về áp lực gia tăng như đau đầu hoặc vấn đề về thị lực. Nếu cần, họ có thể thực hiện các kiểm tra bổ sung như chụp ảnh hoặc khám mắt đặc biệt để đánh giá tình trạng sưng tấy ở phía sau mắt.
Điều chỉnh thính lực
Một số trẻ mắc hội chứng Muenke có thể gặp vấn đề về thính lực, thường là mất thính lực nhẹ.
Thính lực của trẻ sẽ được kiểm tra ngay sau khi sinh hoặc trong vài ngày đầu. Nếu phát hiện bất kỳ vấn đề nào, chuyên gia sẽ tiến hành các kiểm tra thêm. Chuyên gia thính học được đào tạo đặc biệt để kiểm tra thính giác ở trẻ sơ sinh và trẻ em sẽ thực hiện các bài kiểm tra cần thiết.
Khi trẻ lớn lên, các bài kiểm tra thính lực sẽ được thực hiện dựa trên tình trạng tai và khả năng nghe của trẻ. Các chuyên gia y tế sẽ làm hết sức mình để đảm bảo rằng thính lực của bệnh nhân được kiểm soát và quản lý một cách hiệu quả.
Các vấn đề về mắt
Hội chứng Muenke có thể gây ra các vấn đề liên quan đến mắt và tầm nhìn ở một số trẻ. Trong một số trường hợp, trẻ có thể trải qua tình trạng sụp mí mắt, được gọi là ptosis, hoặc mắt không đứng thẳng hàng.
Nếu trẻ bị lác mắt (lác), chuyên gia y tế sẽ thực hiện kiểm tra thị lực định kỳ, bắt đầu từ khi trẻ còn dưới 2 tuổi. Điều chỉnh mắt lác là một phần quan trọng để ngăn ngừa bệnh mắt lười, một tình trạng mà mắt bị tổn thương và không phát triển thị lực bình thường. Trong trường hợp này, bệnh nhân có thể cần đeo miếng che mắt hoặc phải phẫu thuật để điều chỉnh tình trạng mắt.
Căn chỉnh răng và hàm
Khi trẻ mắc hội chứng Muenke bước vào tuổi thiếu niên, có thể cần điều trị chỉnh nha hoặc phẫu thuật hàm. Quá trình này nhằm điều chỉnh sự khớp giữa răng trên và răng dưới.
Lựa chọn tốt nhất cho thủ tục điều trị sẽ phụ thuộc vào tình trạng cụ thể của con bạn. Đối với nhiều trẻ mắc hội chứng Muenke, phương án tốt nhất thường là phẫu thuật hai hàm. Quá trình này bao gồm việc nâng cao hàm trên (Le Fort I) và cắt xương hàm dưới, thường thực hiện khi trẻ đạt độ tuổi từ 16 đến 18, sau khi xương mặt đã hoàn thành quá trình phát triển.
Các bác sĩ phẫu thuật và chuyên gia chỉnh nha sọ mặt sẽ làm việc cùng nhau để lên kế hoạch và thực hiện điều trị, trong sự hợp tác chặt chẽ với bệnh nhân và người nhà của họ. Điều này đảm bảo rằng quá trình điều trị được tiến hành một cách chính xác và hiệu quả.

Phương pháp sàng lọc và chẩn đoán hội chứng Muenke

Sàng lọc và chẩn đoán bệnh trước sinh
Xét nghiệm gen: 
Trong trường hợp ghi nhận gia đình có thành viên bị ảnh hưởng bởi đột biến gen gây bệnh FGFR3 p.Pro250Arg, xét nghiệm tiền sinh hoặc xét nghiệm phôi tiền làm tổ cho hội chứng Muenke cần được cân nhắc.

Sàng lọc trước sinh không xâm lấn NIPT:
Thai phụ có thể sàng lọc sớm gen FGFR3 liên quan hội chứng Muenke từ tuần thứ 9 của thai kỳ với xét nghiệm triSure Procare. Đáng chú ý, triSure Procare là xét nghiệm NIPT sàng lọc trước sinh không xâm lấn duy nhất trong nước sàng lọc 25 bệnh đơn gen trội liên quan đến 30 gen trội phổ biến do các đột biến mới de novo gây ra. Nhờ đó, thai phụ có thể can thiệp kịp thời và hiệu quả cho trẻ sau sinh hoặc có phương án quản lý thai kỳ tối ưu.
NIPT triSure Procare là xét nghiệm sàng lọc dựa trên DNA tự do từ nhau thai lưu hành trong máu mẹ, không phải là xét nghiệm chẩn đoán. Trường hợp thai phụ có kết quả sàng lọc triSure Procare dương tính cần được tư vấn, thảo luận với bác sĩ khoa chẩn đoán tiền sinh, bác sĩ di truyền, bác sĩ sản khoa và chỉ định thực hiện chọc ối hoặc sinh thiết gai nhau để chẩn đoán cho thai. Với mong muốn đồng hành cùng mẹ bầu chăm sóc thai kỳ trọn vẹn, Gene Solutions mang đến chương trình hỗ trợ toàn diện sau xét nghiệm. Thai phụ được hỗ trợ chi phí chọc ối/ sinh thiết gai nhau, miễn phí xét nghiệm chẩn đoán.

Xét nghiệm triSure Procare giúp sàng lọc toàn diện các bất thường di truyền phổ biến trong thai kỳ

Siêu âm hình thái thai: 
Siêu âm phát hiện các bất thường như chỉ số vòng đầu, hình dạng hộp sọ, và các đặc điểm bất thường trên gương mặt. Mặt dù khó khăn, siêu âm vẫn có khả năng đánh giá được các đường khớp sọ. Ngoài ra, nếu thai mắc hội chứng Muenke, một số bất thường về đặc điểm khuôn mặt có thể phát hiện thông qua siêu âm như khoảng cách 2 mắt xa nhau, thiểu sản mặt giữa,…

Chẩn đoán bệnh sau sinh

Để đưa ra chẩn đoán hội chứng Muenke sau sinh, bác sĩ thường thực hiện một loạt các bước kết hợp giữa đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học và tiền sử gia đình, bao gồm:
Đánh giá đặc điểm hình thái bên ngoài: Bác sĩ sẽ quan sát các đặc điểm hình thái của trẻ sơ sinh, bao gồm hình dáng đầu và khuôn mặt, để xem xét có các dấu hiệu nổi bật như tình trạng đầu tròn, bẹt và động tên là các đặc điểm thường gặp ở hội chứng Muenke.
Chụp CT đầu (Computed Tomography): Chụp CT đầu có thể được thực hiện để cung cấp hình ảnh chi tiết về xương sọ và cơ hệ xương khuôn mặt của trẻ. Điều này giúp bác sĩ xác định nếu có các biểu hiện bất thường trong kết cấu xương, đặc biệt là mối quan hệ giữa các xương trên đầu.
Tiền căn gia đình: Tiền căn gia đinh có liên quan tới di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (ví dụ: cả nam và nữ bị ảnh hưởng qua nhiều thế hệ). Việc không có tiền sử gia đình liên quan đến bệnh không loại trừ chẩn đoán.
Xét nghiệm di truyền: Chẩn đoán hội chứng Muenke được thiết lập trong một thử nghiệm bằng cách xác định biến thể gây bệnh dị hợp tử c.749C>G (p.Pro250Arg) trong FGFR3 bằng xét nghiệm di truyền phân tử. Các phương pháp xét nghiệm di truyền phân tử có thể bao gồm xét nghiệm đơn gen hoặc sử dụng panel đa gen.
Việc chẩn đoán bệnh thường đòi hỏi sự kết hợp của cả thông tin lâm sàng, hình ảnh học và thông tin di truyền. Sau khi có chẩn đoán, bác sĩ có thể tư vấn và quản lý tình trạng của trẻ dựa trên nhu cầu cụ thể của từng trường hợp.

Tư vấn di truyền

Hội chứng Mueken là hội chứng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Hầu hết các trường hợp có cha hoặc mẹ bị bệnh, tuy nhiên môt số trường hợp bệnh là do đột biến de novo trên gen FGFR3 gây ra. Tuổi cha cao được chứng minh là có liên quan đến với các biến thể gây bệnh của hội chứng này. Nếu cha và mẹ xét nghiệm không có đột biến gen FGFR3 thì tỉ lệ có con lần sau mang đột biến gen tăng khoảng 1-2%, do thể khảm khu trú tế bào sinh dục cần sàng lọc hoặc chẩn đoán trước sinh.
Nếu cha hoặc mẹ bị bệnh, nguy cơ truyền đột biến cho con là 50%.
Thời điểm tối ưu để xác định nguy cơ di truyền và thảo luận về khả năng thực hiện xét nghiệm trước sinh /tiền làm tổ là trước khi mang thai.

Tóm lại, Hội chứng Muenke là một hội chứng phức tạp, có biểu hiện đa dạng và ảnh hưởng đến chất lượng đời sống trẻ. Việc chẩn đoán và điều trị đòi hỏi sự phối hợp nhiều chuyên khoa. Tuy nhiên bệnh có thể sàng lọc và chẩn đoán trước sinh thông qua sàng lọc tiền căn gia đình, xét nghiệm sàng lọc trước sinh không xâm lấn, và siêu âm hình thái học thai nhi. Việc xét nghiệm di truyền ngoài chẩn đoán bệnh còn hỗ trợ trong việc tư vấn và tiên lượng mắc cho các thế hệ sau

Nguồn tham khảo:
Catalog of Genes and Diseases from OMIM. MUENKE NONSYNDROMIC CORONAL CRANIOSYNOSTOSIS. Retrieved February 16, 2022 from https://omim.org/entry/602849
U.S National Library of Medicine. Muenke syndrome. Retrieved February 16, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/condition/muenke-syndrome/
Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust. Muenke syndrome. Retrieved February 16, 2022 from https://www.gosh.nhs.uk/conditions-and-treatments/conditions-we-treat/muenke-syndrome/
https://www.seattlechildrens.org/conditions/muenke-syndrome/
FGFR3 fibroblast growth factor receptor 3 [Homo sapiens (human)] – Gene – NCBI (nih.gov)
Muenke Syndrome Paul Kruszka, MD, MPH, Myron Rolle, MD, Kristopher T Kahle, MD, PhD, and Maximilian Muenke, MD, FACMG.
Muenke Syndrome – GeneReviews® – NCBI Bookshelf (nih.gov)